Католицька церква Сан-Франциско знаходиться в центрі міста Ла-Серена. Будівля церкви є будовою кінця XVI століття.

У 1563 році в Ла-Серена облаштувалися ченці-францисканці. Крістофер Фрай Хуан Торреальба Раванеда збудував у цьому місці каплицю з саману. На початку 1585 року Фрай Франсиско Медіна і Хуан Франсиско Роману Карберо почали будівництво нинішнього будівлі церкви з вапняку в стилі італійського ренесансу. Товщина стін будівлі доходила до 1, 20 м. Будівництво було важким і дорогим, так як вапняк привозили з Пенюлас Альто і з лісів Овалі. Церква Св. Франциска стала першим кам'яним храмом міста Ла-Серена і була освячена на Різдво 1627 року в ім'я Богоматері Доброї Надії.

У XVII столітті місто Ла-Серена постраждав від нападу корсарів. Під час вторгнення в місто піратів, під керівництвом англійця Варфоломія Шарпа у 1680 році, була зруйнована велика частина міста крім церкви Сан-Франциско. При землетрусі 1730 року будівля церкви практично не було пошкоджено, за винятком даху, ремонт якої завершився лише в 1755 році. У 1735 році при церкві було відкрито монастир і коледж навчання ченців. Він пропрацював до наступного руйнівного землетрусу 1796 року, при якому частина вежі звалилася, залишивши будівлю церкви і монастиря не придатною для служіння. У 1823 році францисканці були вигнані, а їх майно конфісковано.

У першій половині XIX століття, у зв'язку з відкриттям видобутку міді, в монастирі почав працювати Монетний двір Кокімбо, але цей проект був недовгим. До 1840 році будову монастиря використовувалося в якості військових казарм. В ході бойових дій при облозі Ла-Серена в 1851 році башта церкви була сильно пошкоджена. У 1858 році будівлю знову повернули ченцям-францисканцям.

У 1878 році церква зазнала кілька модифікацій: кілька поверхів було знесено, храм став складатися з трьох нефів, розділених аркадами, фасад був змінений, з'явилися три симетричних входу в стилі неоренесансу. Відремонтований храм був відкритий 1 жовтня 1899 року.

У 1913 році башта і ліпний фасад церкви знову були зруйновані під час землетрусу. У 1923 році була побудована нова вежа церкви, на цей раз із залізобетону. У 1975 році після чергового сильного землетрусу, з-за дуже поганого стану будівлі довелося закрити церкву. У 1977 році була відкрита передня половина церкви для віруючих, в решті частини будівлі продовжували проводитися реставраційні роботи з відновлення оригінальної верхній частині башти, стін і склепінь, які існували до середини XIX століття. У ризниці був відкритий музей релігійного мистецтва і церковного начиння.

Церква Сан-Франциско була оголошена національним пам'ятником Чилі в 1977 році.