Церква Санта Круз була побудована ченцями-єзуїтами в 1608 році як парафіяльна церква для китайських іммігрантів в Манілі, багато з яких прийняли християнську віру. Коли єзуїти були вислані з Філіппінських островів, церква перейшла у володіння до монахам-домініканцям. Будівля церкви двічі було майже зруйноване в результаті сильних землетрусів і серйозно постраждало під час знаменитої Битви за Маніли в лютому 1945 року, яка поклала край майже трирічної окупації міста японцями.

Коли в 1571 році Маніла була оголошена столицею Філіппінського архіпелагу, вона стала перетворюватися на подобу середньовічного європейського міста з церквами, з палацами і ратушами, побудованими в стилі іспанського бароко. Нинішня будівля Церкви Санта Круз, відреставрована в 1957 році, відновлений у своєму первісному вигляді. Проте в його вежі можна побачити сліди типово азіатського архітектурного стилю. Вівтар церкви на перший погляд здається дещо заниженими, але його світлове оформлення чудово.

Церква Санта Круз розташована на Площі Лаксон (колишня Площа Гойте), неподалік від знаменитого Фонтану Каррьедо, побудованого ще в 1882 році на честь «найбільшого благодійника Філіппін» Франциско Каррьедо, який пожертвував 10 тисяч песо на будівництво першої в Манілі водопровідної системи.