Район Санта Круз (Santa Cruz) розташувалося на правому березі річки Пасиг в північній частині Маніли. До прибуття іспанських конкістадорів на Філіппінські острови територія нинішнього міського району була зайнята болотами, луками і трохи рисовими полями. Іспанська експедиція 1581 року оголосила ці землі власність корони і передала у володіння Ордену Єзуїтів. В 1619 році єзуїти побудували тут першу римську католицьку церкву, а в 1643 році розмістили в ній ікону Пресвятої Діви Марії Пиларской, навколо якої згодом склався цілий культ.

У 1784 році за дорученням короля Іспанії на території нинішнього району Санта Круз був побудований Шпиталь Святого Лазаря, в якому розміщувалися хворі на проказу. Догляд за ними здійснювали монахи-францисканці. Пізніше поруч з церковним приходом був розбитий невеликий парк, який з'єднав цю територію зі штаб-квартирою іспанської кавалерії. У ті ж роки в районі з'явилася бойня і м'ясний ринок, а в північній частині – китайське кладовищі.

У часи Другої Світової війни японські окупаційні війська, захоплені зненацька наближенням з півночі американськими і філіппінськими солдатами, бігли. Весь район Санта Круз і північна частина Маніли залишилися практично недоторканими, щасливо уникнувши артобстрілів, від яких значно постраждала інша частина міста. Тому і сьогодні в Санта Крузе можна побачити ряд будівель, побудованих ще до початку Другої Світової війни.

Наприклад, на вулиці Эскольта можна побачити два приголомшливих будинки, що стоять один проти одного: Реджина та Перес-Саманилло. Перший відрізняється неокласичним фасадом, схожим на урядові будівлі в Нью-Делі. А будинок Саманилло – це шедевр філіппінської архітектури в стилі ар-деко. Він був спроектований сином Хуана Місяць Андресом Місяць де Сан Педро. У цьому розкішному будові можна виявити якийсь натяк на величну будівлю камбоджійського храму Ангкор-Ват і навіть мезо-американські мотиви.

На Площі Лаксон височіє старовинна Церква Санта Круз, а неподалік від нього – Фонтан Каррьедо. Церква була побудована єзуїтами в 1768 році, потім вона перебувала у володінні ордену домініканців.

Коли в липні 1946 року була офіційно проголошена незалежність Республіки Філіппін, в колишній будівлі Госпіталю Св. Лазаря розмістився офіс Департаменту охорони Здоров'я.