Регіональний музей Мессіни був заснований в 1914 році в будівлі колишньої шелкоткацкой фабрики, розташованому на прибережній дорозі від Мессіни до маяка. У музеї зберігається колекція Міського музею пелоританцев, а також величезна кількість предметів, вилучених з руїн палаців і церков, які були зруйновані під час землетрусу 1908 року і в ході Другої світової війни. Серед найбільш цінних експонатів музею — картини Антонелло да Мессіни і Караваджо.

Музей складається з декількох секцій — археології, середньовічного мистецтва, мистецтва епохи Відродження, ювелірної майстерності і т. д. Всі експонати виставлені в 14 залах і пропонують відвідувачам познайомитися з культурним життям Мессіни різних періодів.

На вході відвідувачів вітає статуя Нептуна роботи Джованні Анджело Монторсоли середини 16-го століття. Тут же, на стінах, можна побачити 9 бронзових панелей ювелірного майстра Спини — на них зображена легенда про лист, в даному Дівою Марією посланцям з Мессіни, які відвідали її в Палестині.

До артефактів візантійської епохи відносяться фрагменти кафедрального собору з розписами на тему сюжетів Старого та Нового Заповітів і мозаїки 14-го століття. А готичний період представлений в музеї мармурової Мадонною дельї Сторпи, роботою Годзо ді Грегоріо 14-го століття, і дерев'яним триптихом сієнській школи.

Шанувальникам мистецтва епохи Відродження варто оглянути статую Діви Марії з Немовлям роботи Бабоччо з Пиперино, яка колись прикрашала двері кафедрального собору, величезне дерев'яне розп'яття, барельєф Дезидеріо з Сеттіньяно і барельєф Доменіко Гаджини із зображенням святого Георгія, який перемагає Дракона.

В одному із залів виставлений шедевр Антонелло да Мессіни — поліптих Сан Грегоріо, датований 1473-м роком. Поліптих в 18-му столітті був розібраний на частини. Сьогодні вони знову зібрані воєдино, крім однієї, центральної верхній. Тут же можна побачити картини фламандських художників. Нарешті, окремий зал присвячений творчості Караваджо, який працював в Мессіні у 1608-1609 роках. Тут представлені два його шедевра - «Поклоніння волхвів» і «Воскресіння Лазаря».